CXCR4在促进埃博拉病毒进入和靶向过量糖蛋白进行网质自噬降解以增强病毒适应性中的双重作用

由扎伊尔埃博拉病毒（EBOV）感染引起的埃博拉病毒病（EVD）因其极高的死亡率，对非洲乃至全球的公共卫生构成重大威胁。然而，目前仍没有能够完全治愈EVD的有效抗病毒疗法。全面了解病毒-宿主相互作用将有助于开发新的抗病毒药物。在此，我们展示了CXCR4诱导的巨自噬/自噬，并在EBOV感染期间通过与病毒颗粒上的糖蛋白（GP）相互作用被内化到内体；这促进了EBOV的附着和进入，而CXCR4拮抗剂和中和抗体可减少这一过程。我们还发现，CXCR4通过下调细胞毒性GP以促进病毒适应性来增加EBOV复制，而不是影响病毒工厂的组装。机制上，过量的EBOV GP可以通过它们与HGS（ESCRT机制的关键组分之一）的相互作用劫持CXCR4的分选和转运途径；随后GP可以被CXCR4携带回内质网，在那里E3泛素连接酶RNF185被招募，以K27和K63连接的方式多聚泛素化GP。最后，多聚泛素化的GP通过与RETREG1（网质自噬调节因子1）相互作用，以ATG3和ATG5依赖的方式，通过网质自噬在溶酶体中降解。我们的发现揭示了CXCR4在调节EBOV生命周期中的双重作用，既作为通过作用于病毒颗粒上的GP促进病毒进入的进入因子，也作为靶向过量GP进行网质自噬降解的因子，为EBOV通过高效的病毒-宿主相互作用劫持宿主囊泡运输系统以促进病毒适应性提供了新证据。