HIF-1α通过下调ALKBH7表达介导线粒体损伤，促进类风湿关节炎中FLS的异常激活

类风湿关节炎（RA）是一种以滑膜炎症和进行性关节破坏为特征的自身免疫性疾病。现有证据表明，缺氧可能促进RA的病理过程，但具体机制尚不清楚。在本研究中，我们探讨了缺氧诱导因子（HIF-1α）促进RA病理过程的分子机制。我们的初步结果表明，缺氧通过诱导线粒体损伤激活cGAS-STING信号，从而刺激成纤维样滑膜细胞（FLS）的激活，而沉默HIF-1α可有效抑制这一过程。与此一致，HIF-1α缺陷显著减轻了胶原诱导关节炎（CIA）小鼠的症状。RNA-Seq和CUT-Tag分析揭示，HIF-1α通过作用于19号染色体6372400-6372578上的ALKBH7启动子位点下调AlkB同源物7（ALKBH7）的表达。通过双荧光素酶报告基因分析，我们确定了ACCGTGGC是HIF-1α直接结合的基序。随后，我们证明敲低ALKBH7通过下调UQCRC2的表达诱导线粒体损伤并激活cGAS-STING信号。相反，过表达ALKBH7可以抵抗缺氧诱导的线粒体损伤和FLS激活。总之，HIF-1α通过下调ALKBH7的表达触发线粒体损伤，从而促进FLS激活，这可能是缺氧参与RA病理过程的分子机制。