血小板糖蛋白VI通过与肾小管上皮细胞来源的半乳糖凝集素-3相互作用促进叶酸诱导的急性肾损伤

背景：急性肾损伤（AKI）定义为肾功能显著下降，进而损害凝血并激活炎症免疫反应，最终导致肾小管上皮细胞（TECs）损伤。血小板在介导炎症和凝血过程中至关重要。虽然已知血小板活化有助于AKI的进展，但其确切机制仍不清楚。方法：我们研究了叶酸诱导的急性肾损伤（FA-AKI）中血小板功能，并检查了肾小管上皮细胞（TECs）来源的蛋白半乳糖凝集素-3与血小板糖蛋白VI（GPVI）相互作用的影响。通过分析单核细胞迁移、巨噬细胞极化和单核细胞-血小板聚集的生成来评估这种相互作用。此外，我们利用血小板GPVI特异性敲除小鼠以及TD139（一种galectin-3的小分子抑制剂）来探索抑制galectin-3-GPVI相互作用对FA-AKI的影响。结果：在本研究中，我们观察到在功能性急性肾损伤（FA-AKI）背景下，小鼠血小板表现出过度活跃。这种过度活跃与受损肾小管上皮细胞（TECs）来源的galectin-3与血小板上的GPVI之间的相互作用有关。我们的研究结果表明，活化血小板与单核细胞之间的相互作用增强，循环中单核细胞-血小板聚集（MPA）增加。通过CD41和CD68免疫荧光技术进一步验证了肾组织中单核细胞和血小板浸润的增加。此外，galectin-3与血小板GPVI的相互作用被证明可促进单核细胞迁移、促进M1型巨噬细胞极化并增强吞噬活性。Galectin-3抑制剂TD139显著抑制单核细胞-血小板聚集（MPA），减少炎症反应，并延长急性肾损伤（AKI）小鼠的生存期。结论：这些发现表明，急性肾损伤（AKI）期间受损细胞释放的galectin-3通过糖蛋白VI（GPVI）激活血小板，加剧肾脏炎症和组织损伤。这种激活增强了单核细胞与血小板之间的相互作用，最终导致单核细胞-血小板聚集体（MPA）的形成和M1巨噬细胞的极化。