高糖水平通过ERRα促进子宫内膜癌的糖酵解和胆固醇合成，并抑制自噬-溶酶体途径

子宫内膜癌（EC）合并糖尿病（DM）的患者预后常较差。雌激素相关受体α（ERRα）被认为是EC的代谢相关预后因素。然而，ERRα介导的糖脂代谢功能障碍与EC合并DM不良预后之间的机制仍不清楚。在体外，通过流式细胞术、透射电子显微镜和CCK-8实验发现，高糖（HG）水平可增强ERRα表达、细胞增殖，并抑制自噬溶酶体和细胞凋亡。机制上，功能缺失和获得实验、DNA测序和CO-IP表明，HG通过增加ERRα表达促进HK2和HMGCS1的转录，它们是糖酵解-胆固醇合成的关键限速酶，其代谢产物以ERRα依赖的方式抑制自噬-溶酶体途径。此外，CO-IP和分子动力学模拟揭示了HK2和HMGCS1的蛋白残基（ARG 769HK2 vs. ARG 313HMGCS1）可以与p62结合形成稳定的蛋白质复合物，参与自噬-溶酶体途径。在合并DM的EC患者组织中，ERRα的表达显著高于无DM证据的EC患者组织（p < 0.05）。在HG刺激的3D EC类器官模型中，XCT790+卡铂处理的细胞存活率与二甲双胍+卡铂处理相似，而二甲双胍+卡铂组中类器官体积明显更大，表明在相同卡铂剂量下，XCT790+卡铂治疗对EC类器官的抑制作用更好。除了揭示HG通过ERRα与自噬-溶酶体途径的相互作用外，本研究还指出了靶向ERRα对血糖和胆固醇代谢紊乱的EC患者的潜在获益。