CDC20通过调节CCDC69降解保护心脏免受多柔比星诱导的心脏毒性

目的：多柔比星（DOX）是一种强效抗癌药物；然而，它与显著的心脏毒性相关。CDC20是一种E3泛素连接酶，在多种癌症的细胞周期进程和凋亡中发挥作用。CDC20在DOX诱导的心脏毒性（DIC）中的参与尚不清楚。因此，本研究旨在探讨CDC20在DIC发展中的潜在作用，并评估CDC20是否影响DOX的抗肿瘤效果。方法与结果：用DOX处理H9C2细胞，然后进行转录组分析以鉴定差异表达基因。C57BL/6小鼠在尾静脉注射CDC20心肌特异性敲除小鼠、AAV9-cTNT-(si)CDC20或腹腔注射apcin后，用DOX处理4周。分别通过超声心动图和病理染色评估心脏功能和病理变化。在荷瘤小鼠中评估CDC20对DOX诱导的肿瘤抑制作用的影响。体外分析涉及用Ad-CDC20腺病毒和DOX处理心肌细胞，然后进行蛋白质组学和泛素化相关测定，以识别潜在的下游泛素化CDC20蛋白。此外，我们使用CCDC69 shRNA研究了CCDC69对CDC20介导的DOX诱导凋亡保护作用的影响。转录组分析显示，DOX有效抑制了CDC20的表达。在DOX诱导的心肌损伤小鼠模型中，心肌细胞特异性过表达CDC20有效减轻了心肌细胞凋亡、炎症、纤维化和细胞萎缩。我们的机制研究表明，CDC20通过下调CCDC69表达来减轻DOX诱导的凋亡。此外，心肌细胞特异性过表达CDC20对DOX的抗肿瘤治疗效果没有影响。结论：我们的研究结果表明，CDC20通过调节CCDC69降解来保护心脏免受DOX诱导的心脏毒性，且不损害DOX的抗肿瘤效果。