JMJD6 K375乙酰化通过增强METTL14/m6A/SLC3A2轴介导的细胞铁死亡抑制肺癌进展

背景：含Jumonji结构域的蛋白6（JMJD6），一种组蛋白精氨酸去甲基化酶，已知在癌症进展中具有多方面且重要的作用。然而，JMJD6在非小细胞肺癌（NSCLC）中的具体功能和机制尚未完全阐明。方法：通过生物信息学和免疫组织化学分析相结合，证实了JMJD6在肺癌组织中的高表达。利用肺癌细胞系H460、H157、A549和H1299，我们进一步研究了JMJD6对铁死亡、增殖、迁移和侵袭等多种细胞过程在体内和体外的影响。通过免疫沉淀、共免疫沉淀、GST pull-down和免疫荧光技术表征了JMJD6的乙酰化。通过测量ROS、MDA和JC-1的水平评估了JMJD6乙酰化在铁死亡中的调节作用。采用WB、qRT-PCR、ChIP和MeRIP技术研究JMJD6乙酰化/METTL14/m6A/SLC3A2轴之间的关系。结果：本研究揭示肿瘤组织中JMJD6水平升高，其高表达与肺癌患者晚期临床分期密切相关，并将JMJD6确定为肺癌显著的不良预后因素。功能实验证实，JMJD6的异位过表达增强了肺癌细胞的增殖和迁移能力，而JMJD6敲低则显示出相反的效果。我们进一步发现JMJD6在调节铁死亡过程中起负调控作用。机制上，JMJD6以精氨酸去甲基化酶依赖性方式影响METTL14的表达，并介导SLC3A2的m6A修饰以调节其表达水平，从而影响肺癌细胞对铁死亡的敏感性。此外，我们的研究结果表明乙酰转移酶p300/CBP相关因子（PCAF）与JMJD6相互作用并在赖氨酸375位点乙酰化JMJD6。乙酰化减弱了JMJD6去甲基化酶的活性，从而增强METTL14的表达并影响其介导的m6A修饰以调节SLC3A2。赖氨酸375位点的乙酰化也增强了JMJD6对肺癌细胞铁死亡的调节，从而阻碍肺癌进展。结论：总之，我们阐明了JMJD6乙酰化/METTL14/m6A/SLC3A2轴是肺癌进展的关键介质，表明JMJD6可能作为NSCLC潜在的预后生物标志物和治疗靶点。