一种肿瘤分泌蛋白通过利用胰高血糖素释放导致宿主消耗

肿瘤与宿主之间的相互作用在恶性肿瘤诱导的多物种器官消耗中起着关键作用。尽管已知肿瘤对单个外周器官的局部消耗有调控作用，但肿瘤是否以及如何利用宿主关键分解代谢激素来同时诱导全身性宿主消耗，在很大程度上尚不清楚。利用果蝇中保守的yki3SA肿瘤模型，我们发现肿瘤增加脂肪动员激素（Akh）——一种类似胰高血糖素的分解代谢激素——的产生，导致全身性宿主消耗，包括肌肉功能障碍、脂质丢失、高血糖和卵巢萎缩。接下来，我们整合RNAi筛选和Gal4-LexA双表达系统，表明yki3SA肠道肿瘤分泌Pvf1，远程激活其受体Pvr在Akh产生细胞（APCs）中，最终促进Akh产生。潜在的分子机制涉及Pvf1-Pvr轴触发Mmp2依赖的APCs细胞外基质重塑，并增强兴奋性胆碱能神经元的神经支配。有趣的是，我们还证实了类似的机制在哺乳动物中调控肿瘤诱导的胰高血糖素释放和器官消耗。阻断胰高血糖素或PDGFR（Pvr的同源物）的作用在恶性肿瘤存在时有效改善了器官消耗。因此，我们的结果表明，肿瘤通过Pvf1-Pvr轴远程促进神经相关的Akh/胰高血糖素产生，导致全身性宿主消耗。