S1R 介导 NRF2 依赖性肾小管上皮细胞铁死亡促进糖尿病肾病肾纤维化

背景：肾小管间质纤维化是糖尿病肾病（DN）与肾功能下降相关的关键病理特征。近期研究已发现 sigma-1 受体（S1R）在心脏、肺和小梁网组织的病理纤维化过程中具有多种功能。然而，S1R 在肾纤维化中的具体作用仍不清楚。目的：本研究旨在探讨 S1R 在糖尿病诱导的肾纤维化发病机制中的作用，并阐明其潜在机制。材料与方法：在 DN 患者、db/db 小鼠和高糖（HG）处理的 HK-2 细胞中检测 S1R 表达。功能缺失研究证实了 S1R 在核因子 E2 相关因子 2（NRF2）通路介导的铁死亡和肾纤维化中的作用。分子对接和免疫共沉淀（CO-IP）分析探索了 S1R-NRF2 相互作用。结果：S1R 主要在肾小管上皮细胞中表达，并在 DN 患者、db/db 小鼠和高糖培养的 HK-2 细胞中上调。抑制 S1R 可减轻 HG 刺激的 HK-2 细胞中的铁死亡和纤维化，而敲低 NRF2 则进一步消除 S1R 抑制的这些保护作用。进一步机制研究表明，S1R 在 HK-2 细胞中与 NRF2 结合，敲低 S1R 可增加 NRF2 核转位并上调磷酸化 NRF2（p-NRF2）的表达，最终改善铁死亡和铁死亡介导的肾小管纤维化。结论：在 DN 中，肾脏中 S1R 表达显著升高。它增加 p-NRF2 表达，抑制 NRF2 核转位，促进肾小管上皮细胞铁死亡，导致肾小管纤维化。