新型化合物藁本内酯环丙内酰胺通过FPR1/NLRP3信号轴减轻缺血性卒中后的神经炎症

背景：小胶质细胞/巨噬细胞作为中枢神经系统（CNS）中的关键免疫细胞，在缺血性脑损伤相关的神经炎症中发挥重要作用。通过药理学干预靶向其活化是减轻神经功能缺损的一种有前景的策略，从而对缺血性卒中的预防和治疗具有重要意义。藁本内酯环丙内酰胺（LIGc）是一种新型中药单体衍生物，显示出作为治疗剂的潜力；然而，其在脑缺血损伤中的具体作用仍不清楚。方法：体外实验采用脂多糖（LPS）诱导的RAW264.7细胞和原代小鼠小胶质细胞炎症模型。体内研究采用LPS诱导的小鼠神经炎症模型和短暂大脑中动脉闭塞（tMCAO）小鼠模型，评估LIGc对神经炎症和小胶质细胞/巨噬细胞表型改变的影响。通过RNA-Seq分析进一步阐明这些效应背后的分子机制。结果：LIGc能够减弱LPS诱导的巨噬细胞和小胶质细胞中促炎标志物的产生，促进其向抗炎表型转化。在LPS诱导的神经炎症和tMCAO模型中，LIGc改善了病理行为和神经功能缺损，同时减轻了脑部炎症。RNA-seq分析揭示甲酰肽受体1（FPR1）是LIGc效应的关键介质。具体而言，FPR1通过上调NLR家族 pyrin 结构域蛋白3（NLRP3）炎症小体，增强小胶质细胞/巨噬细胞的促炎表型并抑制其抗炎反应，从而加重炎症过程。相反，LIGc通过下调FPR1/NLRP3信号轴发挥抗炎作用。此外，FPR1过表达或NLRP3激动剂逆转了本研究中观察到的LIGc的效应。结论：我们的研究结果表明，LIGc通过调节小胶质细胞/巨噬细胞极化，有望改善缺血性脑损伤和神经炎症。在机制上，LIGc通过靶向FPR1/NLRP3信号通路，减弱促炎表型并促进抗炎表型，最终减少炎症反应并减轻神经损伤。