肠干细胞中由脱氧胆酸激活的ABL1‒YAP1轴促进肝脂肪变性

背景：Yes相关蛋白1（YAP1）调节细胞的存活、增殖和干性，并参与代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）的发展。然而，肠道YAP1在MAFLD中的调节作用仍不清楚。方法：使用末端回肠标本比较患有和不患有MAFLD的患者肠道YAP1的激活情况。靶向敲除肠上皮YAP1的小鼠连续8周喂食高脂饮食（HFD）。在另一组中，小鼠喂食添加胆汁酸结合剂消胆胺（CHO）的HFD或添加脱氧胆酸（DCA）的低脂饮食。使用免疫荧光、免疫组织化学、Western blot、RT-qPCR、ELISA、16S rDNA测序、组织和类器官培养技术评估HFD或DCA对小鼠或人类肠肝轴的影响。结果：人类MAFLD患者和喂食HFD的小鼠肠道YAP1均被激活。在体内研究中，小鼠肠上皮细胞中YAP1的敲除减轻了HFD诱导的肝脂肪变性，并减轻了HFD对肠肝轴的不良影响，包括脂多糖（LPS）和炎症水平的上调、肠道革兰氏阴性菌的富集以及肠干细胞（ISC）向杯状细胞和潘氏细胞分化的抑制。高脂喂养（HFF）产生高浓度的DCA。摄入DCA模拟了这些HFF诱导的变化，并伴随末端回肠中Abelson酪氨酸蛋白激酶1（ABL1）及其直接底物YAP1的激活。体外研究进一步证实，DCA通过激活ABL1上调ISC中YAP1Y357的酪氨酸磷酸化，从而抑制ISC向分泌细胞分化。结论：我们的发现揭示了DCA激活ISC中的ABL1‒YAP1轴通过肠肝轴促进肝脂肪变性，这可能为MAFLD提供一个潜在的肠道治疗靶点。