骨形态发生蛋白4通过抑制NLRP3炎症小体激活和上皮-间质转化改善博来霉素诱导的小鼠肺纤维化

背景：特发性肺纤维化（IPF）是一种进行性且致命的肺部疾病，治疗选择有限。骨形态发生蛋白4（BMP4）是转化生长因子-β超家族中的一种多功能生长因子，能够减轻小鼠肺纤维化；然而，其潜在作用机制在很大程度上仍不清楚。越来越多的证据支持肺泡上皮细胞（AECs）的反复损伤通常是肺纤维化的“原动力”。在这里，我们研究了BMP4对博来霉素（BLM）诱导的NLR家族pyrin结构域蛋白3（NLRP3）炎症小体激活和上皮-间质转化（EMT）在体内和体外的影响及机制。方法：在BLM小鼠模型中研究了BMP4的体内影响。通过苏木精-伊红（H&E）和Masson三色染色分析组织病理学变化。通过定量实时聚合酶链反应（qRT-PCR）和免疫荧光染色测定NLRP3炎症小体激活。通过qRT-PCR、Western blot和免疫荧光染色测量EMT的生物标志物。在A549 AECs中探讨了BMP4对BLM诱导的NLRP3炎症小体激活和EMT的体外影响。我们还评估了BMP4是否抑制BLM激活的ERK1/2信号通路，以阐明可能的分子机制。结果：在BLM诱导的肺纤维化小鼠肺中，BMP4显著下调。与BMP4+/+小鼠相比，BMP4+/−小鼠在BLM刺激下表现出更严重的肺纤维化，并加速了NLRP3炎症小体激活和EMT过程。而通过向小鼠注射腺相关病毒（AAV）9过表达BMP4可减轻BLM诱导的纤维化变化、NLRP3炎症小体激活和EMT，从而发挥抗肺纤维化的保护作用。在体外，BMP4显著降低了BLM诱导的人肺泡上皮A549细胞中NLRP3炎症小体激活和EMT。机制上，BMP4在体内和体外抑制了BLM诱导的ERK1/2信号激活，提示ERK1/2失活有助于BMP4对BLM诱导的NLRP3炎症小体激活和EMT的作用。结论：我们的发现表明，BMP4可以通过抑制ERK1/2信号通路抑制AECs中NLRP3炎症小体激活和EMT，因此具有治疗肺纤维化的潜力。