基于重组三聚体蛋白技术的应对SARS-CoV-2持续进化的疫苗接种策略的开发与评估：交叉中和活性与广谱冠状病毒反应的潜力

鉴于疫苗对Omicron的有效性显著下降，开发具有特异性或广谱效力的新型疫苗至关重要。在本研究中，我们配制了四种基于重组刺突三聚体蛋白的单价疫苗，以及三种二价疫苗和五种基于重组刺突蛋白的单价疫苗。我们通过假病毒中和试验评估了不同疫苗接种方案在小鼠中引发中和抗体的效力。在D614G两剂初免后，小鼠分别接受Omicron（BA.1、BA.2、BA.4/5）加强免疫，与D614G加强相比，产生了更广泛和更强的交叉中和活性。值得注意的是，BA.4/5加强表现出更优的效力。在Omicron（BA.1、BA.2、BA.4/5）两剂初免后，小鼠随后接受一剂D614G加强，与一剂Omicron（BA.1、BA.2或BA.4/5）加强相比，产生了更广泛的中和活性。在未接种疫苗的小鼠中，不同二价疫苗的全程序免疫诱导了针对Omicron和pre-Omicron变异株的广泛中和活性，其中D614G&BA.4/5显示出更优的效力。然而，与其他变异株相比，针对XBB.1.5/1.9.1的中和活性显著降低。这一观察强调了及时更新疫苗抗原组成的必要性。基于这些发现和现有研究，我们提出了一种旨在最大程度保留表位库的疫苗接种策略：（1）先前接种过疫苗或感染过pre-Omicron变异株的个体应接种含Omicron成分的单价疫苗；（2）仅接种过疫苗或感染过Omicron的个体应接种含pre-Omicron变异株成分的单价疫苗；（3）未感染且未接种SARS-CoV-2疫苗的个体应接种包含pre-Omicron和Omicron成分的二价疫苗进行初免。此外，通过在小鼠中交叉接种SARS-CoV-2 D614G刺突三聚体蛋白和SARS-CoV-1刺突蛋白，我们初步证明了不同冠状病毒疫苗交叉反应产生泛冠状病毒抵抗力的可能性。