NRF1通过上调METTL3转录促进GLRX m6A甲基化减轻帕金森病小鼠的运动功能障碍和多巴胺神经元变性

目的：帕金森病（PD）的特征是黑质致密部（SNpc）多巴胺能神经元的严重丢失，而谷氧还蛋白（GLRX）已被发现可调节多巴胺能神经元的死亡。在此背景下，本研究旨在揭示GRX1对PD小鼠运动功能障碍和多巴胺神经元变性的影响及其潜在机制。方法：通过向小鼠注射1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）建立PD小鼠模型。在小鼠中进行功能获得和功能丧失实验后，使用转棒、爬杆和旷场实验评估运动协调性，并通过酪氨酸羟化酶免疫组织化学和尼氏染色检测小鼠SNpc组织中的神经变性。使用qRT-PCR、Western blot和免疫组织化学评估SNpc组织中NRF1、甲基转移酶样3（METTL3）和GLRX的表达。使用MeRIP检测GLRX mRNA的N6-甲基腺苷（m6A）水平。通过RIP、ChIP和双荧光素酶实验确定NRF1、METTL3和GLRX之间的关系。结果：在MPTP诱导的小鼠中观察到GLRX、METTL3和NRF1表达降低，伴随GLRX mRNA的m6A修饰水平降低。GLRX过表达可减轻MPTP诱导小鼠的运动功能障碍和多巴胺神经元变性。METTL3促进GLRX mRNA的m6A修饰和IGF2BP2依赖性稳定性，NRF1通过结合METTL3启动子增加METTL3表达。NRF1过表达增加GLRX mRNA的m6A修饰，并抑制MPTP诱导小鼠的运动功能障碍和多巴胺神经元变性，而METTL3敲低可抵消这一作用。结论：NRF1通过激活METTL3/GLRX轴限制了MPTP诱导的PD小鼠的运动功能障碍和多巴胺神经元变性。