含溴结构域蛋白4敲低促进小鼠蛛网膜下腔出血模型中的神经元铁死亡

神经元细胞死亡是多种病理生理过程的常见结果，也是蛛网膜下腔出血后神经功能障碍的关键因素。其中，神经元铁死亡在早期脑损伤中发挥重要作用。含溴结构域蛋白4是溴结构域和末端外结构域蛋白家族的成员，参与多种细胞死亡通路，但其调节铁死亡的机制仍不清楚。本研究的主要目的是在体内和体外探讨含溴结构域蛋白4如何影响蛛网膜下腔出血后的神经元铁死亡。我们的研究结果显示，内源性含溴结构域蛋白4与神经元共定位，其在蛛网膜下腔出血后48小时大脑皮层中的表达降低。此外，在体内和体外，蛛网膜下腔出血后铁死亡相关通路被激活。神经元中靶向抑制含溴结构域蛋白4通过铁蛋白自噬增加脂质过氧化和细胞内亚铁离子积累，最终导致神经元铁死亡。利用切割下靶标和标记分析，我们发现体外氧合血红蛋白刺激后，含溴结构域蛋白4在Raf-1启动子区域的富集减少。此外，用Raf-1抑制剂GW5074处理含溴结构域蛋白4敲低的HT-22细胞系，通过抑制Raf-1/ERK1/2信号通路加剧了神经元铁死亡。而且，靶向抑制神经元含溴结构域蛋白4加剧了蛛网膜下腔出血后的早期和长期神经功能缺损。我们的研究结果表明，含溴结构域蛋白4在蛛网膜下腔出血后可能具有神经保护作用，抑制铁死亡可能有助于治疗蛛网膜下腔出血。