肝细胞特异性删除E1A刺激基因细胞抑制因子1通过激活应激激酶加重酒精性肝损伤

酒精相关性肝病（ALD）涵盖从单纯性脂肪变性到肝硬化和肝细胞癌的多种病理状态，是一个全球性的健康问题。目前，ALD尚无有效的药物治疗方法。我们先前已证明衰老会加重ALD的发病机制，但其潜在机制仍知之甚少。E1A刺激基因细胞抑制因子1蛋白（CREG1）是一种最近发现的小分子糖蛋白，通过促进细胞衰老和激活应激激酶参与衰老过程。因此，本研究旨在探讨衰老相关的CREG1在ALD发病机制中的作用及CREG1作为潜在治疗靶点的可能性。ALD患者的肝组织和血清CREG1蛋白水平升高。在高加索暴饮酒精喂养小鼠模型中也观察到肝CREG1蛋白和mRNA水平升高。肝细胞中Creg1基因的遗传缺失（Creg1∆hep）显著加重了乙醇诱导的肝损伤、凋亡、脂肪变性和炎症。与野生型小鼠相比，Creg1∆hep小鼠在酒精喂养后肝应激激酶如凋亡信号调节激酶1（ASK1）、c-Jun N末端激酶（JNK）和p38的磷酸化增加，而TGF-β激活激酶1（TAK1）或细胞外信号调节激酶（ERK）未受影响。在体外，乙醇处理提高了小鼠肝细胞AML-12细胞中ASK1、JNK和p38的磷酸化水平，这种升高在CREG1敲低时进一步增强，但在CREG1过表达时减弱。最后，用ASK1抑制剂治疗可消除Creg1∆hep小鼠中乙醇诱导的肝损伤以及上调的肝脏脂肪生成、促炎基因和应激激酶。综上所述，我们的数据表明，CREG1通过抑制ASK1-JNK/p38应激激酶通路来保护酒精性肝损伤和炎症，且CREG1是ALD的潜在治疗靶点。