EDIL3/Del-1通过增强凋亡血管平滑肌细胞的内化和降解来预防主动脉夹层

胸主动脉夹层（TAD）是一种严重疾病，其特征在于大量凋亡的血管平滑肌细胞（VSMC）。EDIL3/Del-1是一种分泌蛋白，参与急性炎症中的巨噬细胞胞葬作用。在此，我们旨在研究EDIL3是否在TAD期间促进凋亡VSMC的内化和降解。TAD小鼠血清和主动脉组织中的EDIL3水平降低。全身性edil3基因敲除（edil3−/−）小鼠和edil3−/−骨髓嵌合小鼠在β-氨基丙腈单富马酸盐（BAPN）诱导的TAD中表现出显著恶化，并伴有受损主动脉组织中凋亡VSMC的积累增加。两种吞噬细胞，RAW264.7细胞和骨髓来源的巨噬细胞（BMDM）被用于体外胞葬试验。edil3缺陷的吞噬细胞表现出对凋亡VSMC的内化和降解效率低下。相反，EDIL3通过与凋亡VSMC上的磷脂酰丝氨酸（PtdSer）相互作用并结合巨噬细胞ITGAV/αv-ITGB3/β3整合素来促进内化阶段。此外，EDIL3通过激活LC3相关吞噬作用（LAP）加速降解阶段。机制上，在吞噬后，EDIL3通过阻断ITGAV-ITGB3整合素增强吞噬体中SMPD1/酸性鞘磷脂酶的活性，这促进了NAPDH氧化酶CYBB/NOX2产生的吞噬体活性氧（ROS）。此外，外源性EDIL3补充减轻了BAPN诱导的TAD并促进了凋亡细胞清除。EDIL3可能是预防和治疗TAD的新因子。缩写：BAPN：β-氨基丙腈单富马酸盐；BMDM：骨髓来源的巨噬细胞；C12FDG：5-十二烷酰氨基荧光素-二-β-D-半乳糖吡喃糖苷；CTRL：对照；CYBB/NOX2：细胞色素b-245，β多肽；DCFH-DA：2'，7'-二氯荧光素二乙酸酯；EDIL3/Del-1：EGF样重复和盘状蛋白I样结构域3；EdU：5-乙炔基-2'-脱氧尿苷；EVG：弹性纤维van Gieson；H&E：苏木精和伊红；IL：白细胞介素；LAP：LC3相关吞噬作用；MAP1LC3/LC3：微管相关蛋白1轻链3；NAC：N-乙酰半胱氨酸；PtdSer：磷脂酰丝氨酸；rEDIL3：重组EDIL3；ROS：活性氧；SMPD1：鞘磷脂磷酸二酯酶1；TAD：胸主动脉夹层；TEM：透射电子显微镜；VSMC：血管平滑肌细胞；WT：野生型