低葡萄糖代谢物3-磷酸甘油酸将PHGDH从丝氨酸合成转换为p53激活以控制细胞命运

糖酵解中间代谢物如1,6-二磷酸果糖可作为信号，控制能量代谢之外的代谢状态。然而，糖酵解代谢物是否也在控制细胞命运中发挥作用仍未被探索。在这里，我们发现低水平的糖酵解代谢物3-磷酸甘油酸（3-PGA）可以将磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）从分解代谢的丝氨酸合成转换为促凋亡的p53激活。PHGDH是一种p53结合蛋白，当未被3-PGA占据时，与支架蛋白AXIN及其复合物中的激酶HIPK2相互作用，两者也都是p53结合蛋白。这导致形成多价p53结合复合物，使HIPK2能够特异性磷酸化p53-Ser46，从而促进凋亡。此外，我们表明，组成性结合3-PGA的PHGDH突变体（R135W和V261M）即使在低葡萄糖条件下也能消除p53激活，而无法结合3-PGA的突变体（T57A和T78A）即使在存在高葡萄糖的情况下也能在肝细胞癌（HCC）细胞中引起组成性p53激活和凋亡。在体内，PHGDH-T57A诱导凋亡并抑制二乙基亚硝胺诱导的小鼠HCC的生长，而PHGDH-R135W阻止凋亡并促进HCC生长，敲除Trp53可消除上述效应。重要的是，降低全身葡萄糖水平的卡路里限制可以依赖PHGDH阻止HCC生长。总之，这些结果揭示了葡萄糖可用性自主控制p53活性的机制，为代谢底物可用性控制细胞命运提供了新范式。