基于综合生物信息学和体外研究鉴定PSMD2作为胰腺癌患者有前景的生物标志物

背景：胰腺癌患者的治疗选择有限，预后极差。蛋白酶体26S亚基非ATP酶（PSMDs）的失调导致多种癌症的发生发展，而PSMDs在胰腺癌中的意义知之甚少。在本研究中，我们旨在探讨PSMDs在胰腺癌中的治疗潜力。方法：基于TCGA数据库，分析了胰腺癌患者中PSMDs的表达。采用多变量Cox回归和Kaplan-Meier生存分析探讨PSMDs的预后价值。还评估了PSMD2/14的表达与免疫细胞浸润、免疫检查点基因表达、信号通路富集以及化疗敏感性的相关性。通过敲低和过表达实验探讨PSMD2/14的生物学功能。采用免疫印迹检测PSMD2的下游信号通路。结果：除PSMD5和PSMD6外，大多数PSMDs在胰腺癌组织中显著上调。肿瘤分级较高的患者PSMD1/2/5/7/8/11/12/14的mRNA水平升高。生存和多变量Cox回归分析表明，PSMD2和PSMD14是预后较差的生物标志物。PSMD2和PSMD14的高表达与免疫检查点基因水平正相关，但与特定免疫细胞类型的浸润无关。体外敲低PSMD2（而非PSMD14）可增加MIA细胞的凋亡、吉西他滨的毒性并抑制其生长能力。相反，在PSMD2过表达的PANC-1细胞中观察到凋亡减少和吉西他滨敏感性降低以及细胞增殖能力加速。机制上，PSMD2激活AKT/mTOR信号通路，这与KEGG和GSEA分析的结果一致。AKT特异性抑制剂MK-2206在PSMD2高表达的MIA和PANC-1细胞中表现出更高的细胞毒性。重要的是，MK-2206在很大程度上逆转了PSMD2对PANC-1细胞生长和增殖的致癌功能。结论：总之，我们的研究对胰腺癌中的PSMDs进行了全面的生物信息学分析。我们确定PSMD2通过激活AKT/mTOR通路在胰腺癌中发挥促肿瘤蛋白的作用。PSMD2的过表达可能是预测胰腺癌患者对AKT抑制剂治疗反应的潜在生物标志物。