Fra-1通过抑制胃癌细胞铁死亡影响化疗敏感性

目的：胃癌（GC）是常见的恶性肿瘤之一，大多数晚期胃癌患者常出现化疗耐药，导致化疗效果不佳。因此，阐明其化疗耐药的具体机制至关重要。方法：本研究通过生物信息学、细胞计数试剂盒-8（CCK8）和5-乙炔基-2'-脱氧尿苷（EDU）结合流式细胞术分析了Fra-1与胃癌化疗耐药的相关性；此外，利用能量代谢组学测序，结合ChIP-qPCR技术，阐明了Fra-1在胃癌细胞化疗耐药中的具体作用及其相关机制。结果：我们发现Fra-1高表达与胃癌细胞中的化疗药物密切相关，这通过生物信息学分析结合EDU和CCK8实验得到了证实。能量代谢组学结合体外细胞实验分析显示，在Fra-1高表达的胃癌细胞中，磷酸戊糖途径（PPP）被激活，同时烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）和谷胱甘肽（GSH）等代谢物的合成增加，活性氧（ROS）水平降低，并抑制了它们的铁死亡。此外，ChIP-qPCR实验证实Fra-1与PPP关键限速酶葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）的启动子结合，并转录调控其表达，进而激活PPP并促进胃癌细胞的化疗耐药。结论：我们的研究结果表明，Fra-1通过上调G6PD转录活性和抑制其泛素化水平来激活PPP，抑制胃癌细胞的铁死亡并诱导化疗耐药。这为筛选胃癌患者化疗耐药的潜在分子靶点提供了实验基础。