溶血磷脂酸受体3缺陷减少低氧小鼠肾脏中促红细胞生成素的产生

背景：溶血磷脂酸（LPA）是一种脂质介质，通过其在细胞膜上的受体发挥多种生物学功能。作为六种LPA受体之一，LPA受体3（LPAR3）在小鼠肾脏中高表达，但其在肾脏中的生理功能尚未得到充分探索。方法：使用野生型（WT）和Lpar3−/−小鼠研究LPAR3在低氧条件下的肾脏生理功能。通过RT-qPCR检测WT小鼠肾脏在暴露于低氧（8% O2）或不暴露时LPA受体的表达水平。进行RNA测序分析以鉴定WT和Lpar3−/−小鼠低氧肾脏之间基因表达谱的差异。通过RT-qPCR和ELISA检测LPAR3缺陷以及LPAR1/3抑制剂Ki16425或LPAR3选择性激动剂2S-OMPT处理对低氧小鼠肾脏中促红细胞生成素（EPO）产生的影响。在小鼠模型体内和培养的人细胞体外进一步研究了LPAR3介导EPO表达调控的机制。结果：LPAR3是小鼠肾脏中主要的LPA受体，其表达在低氧条件下显著上调。RNA测序分析显示，与WT小鼠相比，Lpar3−/−小鼠肾脏中低氧诱导的EPO表达显著降低，同时血浆EPO水平降低，血细胞比容和血红蛋白水平降低。WT小鼠低氧肾脏EPO表达因给予LPAR1/3抑制剂Ki16425而减弱，而LPAR3选择性激动剂2S-OMPT则增强其表达。LPAR3缺陷损害了低氧诱导的小鼠肾脏中HIF-2α的积累。进一步研究表明，PI3K/Akt通路参与了LPAR3在低氧条件下对HIF-2α积累和EPO表达的调控。结论：我们的研究揭示了LPAR3在低氧小鼠肾脏中促进HIF-2α-EPO轴的作用，提示LPA受体可能作为调节低氧相关情况（如慢性肾脏病和高原病）中肾脏EPO产生的新型潜在药物靶点。