东亚型幽门螺杆菌CagA对细胞内信号转导更强的失调作用

背景：表达细胞毒素相关基因A（CagA）的幽门螺杆菌菌株的慢性感染是胃癌最强的危险因素。CagA可分为东亚型和西方型（CagAE和CagAW），其中CagAE与胃癌关系更密切。本研究旨在探讨CagAE对细胞内信号通路的影响，以解释其高致癌性。结果：通过将CagAE/W表达质粒转化至CagA缺失的G27菌株（G27ΔCagA），构建了表达CagAE或CagAW的突变幽门螺杆菌菌株。在人胃上皮细胞（GES-1）感染中，与CagAW相比，CagAE诱导更严重的细胞病变改变，包括更高的白细胞介素-8（IL-8）分泌、细胞活力降低、更明显的“蜂鸟表型”改变以及细胞迁移和侵袭增加。转录组分析显示，CagAE对关键细胞内过程的上调作用更强，包括通过核因子κB（NF-κB）的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）信号通路、炎症反应、干扰素-γ（IFN-γ）反应、缺氧、紫外线（UV）反应和Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）信号通路。缺氧相关基因的显著上调是CagAE的一个显著特征。感染CagAE的GES-1细胞表现出比感染CagAW的细胞更严重的细胞内缺氧和更高水平的活性氧（ROS）。抑制缺氧诱导因子-1α（HIF-1α），阻断缺氧信号，减轻了CagAE诱导的细胞迁移，强调了缺氧在介导CagAE效应中的作用。结论：该研究提供了幽门螺杆菌感染期间CagA相关细胞内调控的转录组证据，证明CagAE对细胞内信号传导的作用强于CagAW。这些发现有助于理解CagAE在幽门螺杆菌诱导的胃癌中增强的致癌潜力。