胰高血糖素样肽-1受体激动剂exendin 4通过AMPK信号通路调节线粒体自噬改善糖尿病相关血管钙化

背景：血管钙化（VC）是糖尿病（DM）患者的并发症。血管平滑肌细胞（VSMCs）的成骨表型转换在糖尿病相关VC中起关键作用。线粒体自噬可抑制VSMCs的表型转换。本研究旨在探讨胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂exendin 4（EX4）在线粒体自噬诱导的表型转换中的作用。材料与方法：通过Von Kossa和茜素红S（ARS）染色监测T2DM小鼠主动脉组织中的VC状态。人主动脉平滑肌细胞在高糖（HG）和β-甘油磷酸（β-GP）条件培养基中培养。检测线粒体组分中LC3B和p62的积累。通过敲低AMPKα1研究EX4在体外和体内的作用。结果：在糖尿病VC小鼠中，EX4降低了von Kossa/ARS阳性区域的百分比。EX4抑制了HG/β-GP诱导的VSMCs的成骨分化。在HG/β-GP诱导的VSMCs中，线粒体自噬体数量增加，而添加EX4恢复了线粒体功能，增加了线粒体自噬体-溶酶体融合的数量，并减少了线粒体组分中的p62。EX4增加了HG/β-GP诱导的VSMCs中AMPKα（Thr172）和ULK1（Ser555）的磷酸化。敲低AMPKα1后，EX4不能激活ULK1。敲低AMPKα1后，LC3B和p62的积累不能减少。敲低AMPKα1抵消了EX4对糖尿病小鼠VC的治疗作用。结论：EX4可能通过激活AMPK信号通路促进线粒体自噬，减轻不足的线粒体自噬，从而抑制VSMCs的成骨表型转换。