APOE2通过ERRα信号改善神经元线粒体功能来保护Aβ病理

背景：阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，载脂蛋白E（APOE）基因型（APOE2、APOE3和APOE4）表现出不同的AD易感性。先前的研究表明，携带APOE2等位基因的个体患AD的风险降低，这可能归因于APOE2潜在的神经保护作用。然而，APOE2保护作用的机制仍不清楚。方法：我们分析了来自宗教秩序研究和记忆与衰老项目（ROSMAP）队列中APOE2和APOE3携带者的单核RNA测序和批量RNA测序数据。我们在SH-SY5Y细胞和AD模型小鼠中通过评估线粒体功能和认知行为分别验证了这些发现。结果：对六种主要细胞类型的通路分析揭示了APOE2与细胞应激和能量代谢之间的强关联，特别是在兴奋性和抑制性神经元中，这种关联在β-淀粉样蛋白（Aβ）存在时更为明显。此外，APOE2过表达可减轻Aβ1-42诱导的线粒体功能障碍，并减少SH-SY5Y细胞中活性氧的产生。这些保护作用可能归因于ApoE2与雌激素相关受体α（ERRα）的相互作用。通过质粒过表达ERRα或激动剂激活ERRα，在Aβ1-42刺激的SH-SY5Y细胞中也显示出类似的线粒体保护作用。此外，ERRα激动剂治疗改善了Aβ注射小鼠在Y迷宫和新物体识别测试中的认知表现。ERRα激动剂治疗增加了激动剂处理的AD小鼠皮层中PSD95的表达。结论：APOE2似乎通过激活ERRα信号增强神经线粒体功能，这可能是APOE2治疗AD的保护作用。