吡咯替尼和曲妥珠单抗联合治疗协同克服HER2阳性乳腺癌中的HER2依赖性：来自PHILA试验的见解

背景：PHILA研究表明，与安慰剂、曲妥珠单抗和多西他赛相比，吡咯替尼、曲妥珠单抗和多西他赛显著改善了未治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）。在本研究中，我们旨在探讨吡咯替尼联合曲妥珠单抗的协同机制，并为PHILA试验提供进一步的见解。方法：通过细胞生物学和生化实验评估联合治疗的体外活性。在细胞源性异种移植物、TUBO肿瘤模型和1例临床病例中评估体内疗效。对PHILA试验患者的循环肿瘤DNA（ctDNA）进行了下一代测序。结果：在HER2依赖性乳腺癌模型中，吡咯替尼和曲妥珠单抗联合用药比吡咯替尼或曲妥珠单抗单药更有效地抑制细胞生长。它增强了膜HER2泛素化和下调，导致HER2信号通路的全面阻断。吡咯替尼改变的膜HER2水平对曲妥珠单抗介导的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）无显著影响。我们在TUBO肿瘤和1例临床病例中进一步验证了协同机制，而非携带PIK3CA H1047R突变的HCC1954细胞模型。同样，在我们中心的PHILA研究队列中，HER2信号级联存在遗传改变的患者中位PFS显著短于野生型通路个体。解释：我们的研究结果强调了吡咯替尼和曲妥珠单抗在克服HER2依赖性方面的强大协同作用，并为吡咯替尼、曲妥珠单抗和多西他赛作为未治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者的最佳选择之一提供了依据，这些患者依赖于HER2信号级联。