USP14抑制促进DNA损伤修复并抑制早发性卵巢功能不全中卵巢颗粒细胞衰老

背景：早发性卵巢功能不全（POI）是一种女性40岁前卵巢功能显著下降或丧失的疾病。然而，POI的发病机制仍需进一步阐明，迫切需要能够延缓或逆转卵巢储备下降的特异性靶向药物。颗粒细胞中异常的DNA损伤修复（DDR）和细胞衰老是POI的致病机制。泛素特异性蛋白酶14（USP14）是调节DDR相关蛋白去泛素化的关键酶，但USP14是否参与POI的发病机制仍不清楚。方法：我们检测了生化POI（bPOI）患者颗粒细胞中USP14 mRNA的表达。在KGN细胞中，我们使用IU1和siRNA-USP14特异性抑制USP14，并构建了稳定过表达USP14的细胞系，以检查其对颗粒细胞DDR功能和细胞衰老的影响。接下来，我们探讨了IU1在D-半乳糖诱导的POI小鼠模型中的治疗潜力。结果：bPOI患者颗粒细胞中USP14的表达显著上调。在KGN细胞中，IU1处理和siUSP14转染降低了依托泊苷诱导的DNA损伤水平，促进了DDR功能，并抑制了细胞衰老。USP14过表达增加了DNA损伤，损害了DDR功能，并促进了细胞衰老。此外，IU1处理和siUSP14转染增加了非同源末端连接（NHEJ），上调了RNF168、Ku70和DDB1，并增加了KGN细胞中泛素化的DDB1水平。相反，USP14过表达具有相反的效果。腹腔注射IU1减轻了体内颗粒细胞中依托泊苷诱导的DNA损伤，改善了D-半乳糖诱导的POI表型，促进了DDR，并抑制了卵巢颗粒细胞的细胞衰老。结论：卵巢颗粒细胞中上调的USP14可能在POI发病机制中发挥作用，靶向USP14可能是潜在的POI治疗策略。我们的研究为POI的发病机制提供了新的见解，并提供了新的POI治疗策略。