USP7对FBP1的去泛素化阻断FBP1-DNMT1相互作用并降低胰腺癌细胞对PARP抑制剂的敏感性

聚[ADP-核糖]聚合酶（PARP）抑制剂可通过降低PARP1蛋白酶活性并阻止PARP1蛋白从染色质解离，阻断DNA单链损伤修复，进而增加双链断裂（DSBs）。携带BRCA突变的肿瘤对PARP抑制剂尤其敏感。目前，PARP抑制剂（奥拉帕利）已用于治疗携带BRCA突变的胰腺癌患者。然而，这些患者容易出现PARP抑制剂耐药。我们此前的研究表明，果糖-1,6-二磷酸酶1（FBP1）与多种抗癌药物（如吉西他滨或丝裂原活化蛋白激酶激酶（MEK）抑制剂）的敏感性有关。在本研究中，我们证明了FBP1调节胰腺癌对PARP抑制剂的敏感性。然后，我们展示了核FBP1通过与DNA（胞嘧啶-5）-甲基转移酶1（DNMT1）相互作用并将PARP1捕获在染色质中而负责这一过程。此外，我们发现泛素羧基末端水解酶7（USP7）与FBP1结合并诱导其去泛素化，从而阻止FBP1转位至细胞核。最后，我们证明了USP7抑制剂以FBP1依赖性方式增强PARP抑制剂的抗肿瘤效果。总之，我们的结果确定了胰腺癌中一个新型USP7–FBP1–DNMT1信号轴，这可能表明USP7抑制剂和PARP抑制剂的联合使用在胰腺癌患者中可能比单独使用PARP抑制剂具有更强的抗肿瘤效果。