CDK9抑制通过调控SIRT1-FOXO3-BNIP3轴阻断PINK1-PRKN介导的线粒体自噬的起始，并增强涉及肝细胞癌线粒体功能障碍的治疗效果

线粒体自噬是一种选择性巨自噬/自噬，可降解功能失调或过多的线粒体。这一过程的调控对于维持细胞稳态至关重要，并与获得性耐药密切相关。然而，线粒体自噬在癌症中的调控机制和影响仍不清楚。在此，我们报道了抑制CDK9通过中断线粒体自噬起始来阻断HCC（肝细胞癌）中PINK1-PRKN介导的线粒体自噬。我们证明了CDK9抑制剂促进SIRT1的去磷酸化并促进FOXO3蛋白降解，该过程受其乙酰化调控，导致FOXO3驱动的BNIP3转录抑制，并损害BNIP3介导的PINK1蛋白稳定性。溶酶体降解抑制剂不能挽救被CDK9抑制剂阻断的线粒体自噬流。因此，CDK9抑制剂使SIRT1-FOXO3-BNIP3轴和PINK1-PRKN通路失活，从而阻断线粒体自噬起始。此外，CDK9抑制剂促进线粒体功能障碍。CDK9抑制剂的这些双重效应导致HCC中线粒体稳态的破坏和细胞死亡。重要的是，研究了一种来自黄芩的新型CDK9抑制剂——汉黄芩素（OA），它显示出对HCC的强治疗潜力，并通过下调PINK1-PRKN介导的线粒体自噬而具有显著的克服耐药性能力。此外，由于CDK9受到中等且可控的抑制，OA并未导致一般转录的极度抑制，似乎克服了现有CDK9抑制剂相关的抗HCC疗效不一致和高正常组织毒性。所有研究结果表明，破坏线粒体自噬是HCC治疗的一个有前景的策略，而OA是开发线粒体自噬抑制剂的潜在候选药物。