低血糖敏感的TRPC6功能障碍驱动糖尿病中低血糖诱导的认知损伤

背景：复发性中度低血糖（RH）是糖尿病患者降糖治疗的主要不良反应，是认知障碍和痴呆的主要危险因素之一。瞬时受体电位 canonical 通道 6（TRPC6）是阿尔茨海默病（AD）的潜在治疗靶点，其表达受葡萄糖浓度高度调节。目的：探讨 RH 是否调节脑中 TRPC6 的表达，以及 TRPC6 功能障碍是否驱动糖尿病中低血糖相关的认知障碍，并揭示其潜在机制。方法：采用组织学染色、体内双光子 Ca2+ 成像和行为学测试分别检测小鼠的神经元死亡、脑网络活动和认知功能。采用高分辨率呼吸测定法和透射电子显微镜评估线粒体结构和功能。进行细胞内钙测量和分子生物学技术以揭示潜在机制。结果：在这里，我们报道在链脲佐菌素诱导的1型糖尿病小鼠中，海马中 TRPC6 的表达被 RH 特异性抑制，但在非糖尿病小鼠中则没有。TRPC6 敲除直接导致糖尿病条件下的神经元丢失、神经元活动和认知功能损害，其程度与 RH 相似。用贯叶金丝桃素激活 TRPC6 可显著改善 RH 诱导的认知障碍。机制上，TRPC6 通过激活腺苷一磷酸活化蛋白激酶抑制经历 RH 发作的糖尿病小鼠海马中的线粒体分裂，并且 TRPC6 介导的胞质钙内流是该过程所必需的。临床上，TRPC6 功能障碍与伴有 RH 的2型糖尿病患者的认知障碍密切相关。结论：我们的结果表明，TRPC6 是对低血糖敏感的关键阳离子通道，通过适当协调糖尿病患者的线粒体动力学，是预防 RH 诱导的认知障碍的有希望的靶点。