奥氮平通过降低棕色脂肪产热活性导致产前暴露poly I:C大鼠子代体重增加

背景：奥氮平（OLZ）是一种具有高代谢综合征风险的抗精神病药物，其诱导的代谢紊乱可能与棕色脂肪组织（BAT）的产热功能有关。值得注意的是，精神分裂症本身似乎与较高的代谢综合征发病率相关。然而，OLZ是否通过调节BAT功能影响代谢紊乱及其在精神分裂症动物模型中的机制尚未见报道。方法：我们通过注射合成的双链RNA-poly I:C（一种病毒样物质）在妊娠啮齿动物中诱导母体免疫激活（MIA），并在妊娠第13天给大鼠注射poly I:C（10 mg/kg）或生理盐水。大鼠后代从成年期开始接受OLZ（1 mg/kg，每日三次）或载体治疗28天，记录体重和食物摄入。通过HE和油红染色分析白色脂肪组织（WAT）和BAT的形态学改变，并通过western blot和qRT-PCR检测BAT特异性标记蛋白/基因的表达。此外，使用胚胎干细胞C3H10T1/2定向分化为棕色样脂肪细胞，并在分化过程中用OLZ处理C3H10T1/2细胞。通过油红染色、免疫荧光和流式细胞术分析OLZ对棕色样脂肪细胞分化和活性的影响。结果：与Veh（生理盐水）组相比，Veh（poly I:C）组的TG、pWAT重量、脂肪细胞大小和肝脏重量显著增加，表明Poly I:C大鼠后代有明显的血脂异常和脂质积累，这些是肥胖等代谢异常的危险因素。此外，OLZ治疗导致poly I:C或生理盐水暴露后代WAT和BAT形态改变，引起脂质积累和体重增加，并降低BAT特异性标记分子UCP1蛋白/基因的表达。同时，OLZ抑制了C3H10T1/2棕色样脂肪细胞的定向分化和线粒体活性。结论：Poly I:C诱导的MIA和OLZ差异性地抑制了BAT活性和线粒体生物发生，导致成年大鼠体重增加，这一过程涉及PPAR-γ/UCP1相关的产热蛋白。