基于细胞焦亡分子亚型的胰腺癌新型预后特征的构建与综合分析

背景：利用细胞焦亡治疗癌症是一种新兴策略。基于焦亡相关基因的分子亚型被认为更有利于个体化治疗。构建焦亡分子亚型相关预后特征以预测胰腺癌患者的总生存期并指导治疗是有意义的。方法：基于23个焦亡相关基因的转录组数据，采用一致性聚类将TCGA和GSE102238合并队列分为三个PRGclusters。对PRGclusters间预后相关的差异表达基因进行LASSO Cox回归分析以确定PMSRPS。外部队列和体外实验用于验证该PMSRPS。采用CIBERSORT算法、ESTIMATE算法和Immunophenoscore分别分析免疫细胞浸润丰度、肿瘤微环境和免疫治疗反应。采用Wilcoxon分析比较组间肿瘤突变负荷和RNA干性评分。采用RT-qPCR和体外功能实验评估SFTA2的表达和功能。结果：基于三个PRGclusters，获得828个差异表达基因，随后构建了PMSRPS。在内部和外部验证中，高风险组患者的OS显著低于低风险组，且PMSRPS被证实是PAAD患者的独立预后风险因素，具有较好的预测性能。免疫细胞浸润丰度和TME评分表明高风险组患者具有典型的免疫抑制微环境特征。IPS分析提示高风险组患者对新型免疫检查点抑制剂比对PD1/CTLA4反应更好。高风险组具有更高的TMB和RNAss。此外，筛选出10种潜在的小分子化合物。最后，我们发现在PMSRPS中风险系数最高的SFTA2基因的mRNA表达在PAAD组织中显著高于癌旁组织，敲低其表达显著延缓了PAAD的进展。结论：PMSRPS能很好地预测PAAD患者的预后、TME和免疫治疗反应，识别潜在药物，并根据个体需求提供治疗指导。关键词：胰腺癌、焦亡分子亚型、预后特征、肿瘤免疫微环境、肿瘤干性、化疗药物敏感性、小分子化合物。