表观遗传调控的长链非编码RNA解析胶质母细胞瘤的瘤内异质性并促进免疫逃逸

背景：胶质母细胞瘤是最常见且恶性程度最高的中枢神经系统肿瘤，其肿瘤微环境高度异质性。长链非编码RNA（lncRNA）的表达可受DNA甲基化修饰，正逐渐成为免疫系统中的关键调控因子。然而，关于lncRNA的表观遗传学改变及其对胶质瘤免疫异质性的贡献仍缺乏了解。方法：在本研究中，我们整合了胶质母细胞瘤的配对甲基化组和转录组数据集，基于lncRNA甲基化特征鉴定了两个稳健的免疫亚型。比较了胶质瘤亚型的免疫特征。此外，鉴定了免疫相关lncRNA，并评估了它们与免疫逃逸的关系。结果：胶质瘤免疫表型表现出独特的免疫相关特征以及临床和表观遗传学特征。共识别出149个表观遗传调控（ER）lncRNA，它们在胶质瘤亚型之间的表观遗传和转录水平呈反向变化。通过研究它们与免疫细胞浸润和免疫相关通路的相关性，进一步鉴定了免疫相关lncRNA。特别地，具有较高免疫活性但生存预后较差的“热”胶质瘤亚型被表征为具有免疫逃逸特征。我们最终优先筛选出与免疫逃逸标志物和胶质瘤免疫治疗反应相关的候选ER lncRNA。其中，CD109-AS1和LINC02447通过体外实验被验证为胶质瘤的新型免疫逃逸生物标志物。结论：总之，我们的研究系统揭示了胶质母细胞瘤中DNA甲基化、lncRNA和免疫调节之间的串扰，并将促进表观遗传免疫治疗方法的发展。