CHCHD4升高协调线粒体氧化磷酸化以干扰低氧性肺动脉高压

肺动脉高压（PAH）是一种高度流行的心肺疾病，其特征在于血管重塑和肺动脉阻力增加。线粒体卷曲螺旋-螺旋-卷曲螺旋-螺旋结构域（CHCHD）蛋白具有多种重要的病理生理作用。然而，CHCHD蛋白在低氧性PAH中的功能作用仍不明确。在此，我们旨在研究CHCHD4在低氧性PAH中的作用，并为PAH发展的机制提供新的见解。方法：使用携带Chchd4的1型腺相关病毒载体（AAV）气管内注射，在Sprague Dawley（SD）大鼠中过表达CHCHD4。常氧组动物饲养于21% O2。低氧组饲养于10% O2，每天8小时，连续4周。在PAH中研究血流动力学和组织学特征。使用大鼠原代肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）评估CHCHD4如何影响增殖和迁移。结果：我们发现CHCHD4在低氧PASMCs和低氧PAH大鼠的肺组织中显著下调。AAV1诱导的CHCHD4升高显著减轻血管重塑和肺动脉阻力，并协调PASMCs中的线粒体氧化磷酸化。此外，我们发现CHCHD4的过表达阻碍了PASMCs的增殖和迁移。机制上，通过肺组织bulk RNA测序（RNA-seq），我们进一步发现CHCHD4通过直接与SAM50（线粒体外膜表面的桶状蛋白）相互作用来调节线粒体动力学。此外，敲低SAM50逆转了CHCHD4过表达在分离的PASMCs中的生物学效应。结论：总的来说，我们的数据表明，CHCHD4升高协调线粒体氧化磷酸化，并拮抗异常的PASMC细胞生长和迁移，从而干扰低氧性PAH，这可能作为PAH治疗的一个有前景的靶点。