YAP1通过驱动谷氨酰胺摄取和代谢为GSH抑制RSL3诱导的去势抵抗性前列腺癌细胞铁死亡

在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）中，高水平的YAP1和铁死亡激活可以抑制CRPC进展并提高其对化疗药物的敏感性。然而，YAP1是否调节CRPC细胞中的铁死亡及其潜在机制尚不清楚。通过蛋白质印迹法评估了良性前列腺增生（BPH）、未进展为CRPC的前列腺癌（PCa）和CRPC组织样本中YAP1、SLC1A5和GLS1的蛋白水平。在PC-3和DU-145细胞中，使用了YAP1过表达载体、小干扰RNA、特异性抑制剂维替泊芬、铁死亡诱导剂RSL3、SLC1A5抑制剂V-9302和GLS1抑制剂CB-839。使用免疫荧光、流式细胞术、双荧光素酶报告基因和相关试剂盒研究YAP1对CRPC细胞铁死亡活性的影响及其潜在机制。YAP1促进细胞外谷氨酰胺的摄取以及随后谷氨酸和谷胱甘肽（GSH）的产生，并增加GPX4活性。对于RSL3激活的铁死亡，YAP1降低了活性氧、丙二醛和脂质过氧化的水平以及死细胞的比例。机制上，YAP1促进SCL1A5和GLS1的表达，并进一步增加GSH水平和GPX4活性。因此，抑制SLC1A5或GLS1活性可以减轻YAP1对RSL3诱导的CRPC细胞铁死亡的拮抗作用。在CRPC中，YAP1水平高，进入细胞核并促进SLC1A5和GLS1的表达，从而促进细胞谷氨酰胺摄取和代谢产生谷氨酸，进一步合成GSH，增加GPX4活性，提高细胞抗氧化能力，并抑制细胞死亡。