S670，一种3-O-乙酰基-11-酮-β-乳香酸酰胺衍生物，通过产生ROS和抑制STX17介导的自噬体与溶酶体融合诱导人胶质母细胞瘤细胞铁死亡

胶质母细胞瘤（GBM）是脑中最常见的恶性肿瘤，替莫唑胺（TMZ）是唯一获批的化疗药物。GBM的特点是放疗和化疗耐药、复发以及低免疫应答。迫切需要新的疗法来改善GBM患者的预后。我们之前报道过3-O-乙酰基-11-酮-β-乳香酸（AKBA）抑制GBM的生长。在本研究中，我们表征了S670（一种合成的AKBA酰胺衍生物）的抗GBM作用，并研究了其潜在机制。我们发现S670剂量依赖性地抑制人GBM细胞系U87和U251的增殖，IC50值约为6 μM。此外，我们发现S670（6 μM）显著刺激线粒体ROS的产生并诱导GBM细胞铁死亡。此外，S670处理诱导ROS介导的Nrf2激活和TFEB核转位，促进GBM细胞中保护性自噬体和溶酶体的生物发生。另一方面，S670处理显著抑制STX17的表达，从而损害自噬体-溶酶体融合并阻断自噬流，这加剧了ROS积累并增强了GBM细胞的铁死亡。在U87小鼠异种移植模型中，给予S670（50 mg·kg−1·d−1，灌胃）12天可显著抑制肿瘤生长，肿瘤组织中Ki67表达降低，LC3和LAMP2表达增加。总之，S670通过产生ROS和抑制STX17介导的自噬体与溶酶体融合诱导GBM细胞铁死亡。S670可作为治疗GBM的候选药物。