内质网应激过程中PERK-CHOP信号通路的激活参与奥氮平诱导的血脂异常

奥氮平（OLZ）是一种广泛使用的抗精神病药物，在治疗精神分裂症（SCZ）方面具有相对理想的效果。然而，其严重的代谢副作用常常恶化临床治疗依从性和精神康复。OLZ诱导的代谢紊乱的外周机制因其多靶点活性而仍然晦涩难懂。内质网（ER）应激与细胞能量代谢和精神疾病的进展有关。在本研究中，我们探讨了ER应激在OLZ诱导的血脂异常发展中的作用。招募了146名接受OLZ单药治疗的SCZ患者队列，并在基线以及治疗的第4周、第12周和第24周收集血液样本和临床数据。这项病例对照研究显示，OLZ治疗显著升高了伴有血脂异常的SCZ患者血清中内质网应激标志物GRP78、ATF4和CHOP的水平。在HepG2细胞中，OLZ（25, 50 μM）处理剂量依赖性地增强肝脏从头脂肪生成，伴随SREBPs的激活，并同时触发ER应激。通过牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）和4-苯基丁酸（4-PBA）抑制ER应激可减轻OLZ在体外和体内诱导的脂质失调。此外，我们证明了ER应激期间PERK-CHOP信号的激活是OLZ触发肝脏异常脂质代谢的主要因素，表明PERK可能是改善OLZ介导的脂质功能障碍发展的潜在靶点。总之，ER应激抑制剂可能是针对OLZ诱导的SCZ血脂异常的一种潜在有效干预措施。