去泛素化酶OTUB1通过促进YTHDF2蛋白稳定性并经由PRSS8 mRNA降解促进前列腺癌细胞增殖

前列腺癌是男性癌症相关死亡的主要原因。RNA腺嘌呤N6-甲基化（m6A）的失调有助于癌症恶性转化。mRNA上的m6A可能影响mRNA剪接、周转、运输和翻译。m6A至少部分通过专门的m6A阅读器蛋白发挥这些作用，包括含YTH结构域的家族蛋白2（YTHDF2）。YTHDF2是发育所必需的，而其失调见于多种癌症，包括前列腺癌。然而，YTHDF2在癌症中失调和功能的机制仍不清楚。在这里，我们发现去泛素化酶OUT结构域包含泛素醛结合蛋白1（OTUB1）通过抑制YTHDF2的泛素化来增加其蛋白稳定性。通过体内和体外泛素化实验，OTUB1被证明可阻断泛素向YTHDF2的转移，这独立于其去泛素化酶活性。此外，功能转录组数据和m6A测序数据的分析将PRSS8确定为潜在的肿瘤抑制基因。OTUB1和YTHDF2降低PRSS8（一种胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶）的mRNA和蛋白水平。机制上，YTHDF2以m6A依赖性方式结合PRSS8 mRNA并促进其降解。进一步的细胞和小鼠模型功能研究表明，PRSS8是前列腺癌中OTUB1–YTHDF2轴的关键下游效应因子。我们发现在前列腺癌细胞中，PRSS8通过E-钙黏蛋白降低核β-连环蛋白水平，这独立于其蛋白酶活性。总的来说，我们的研究揭示了YTHDF2蛋白稳定性的关键调控因子，并建立了前列腺癌中功能性OTUB1–YTHDF2–PRSS8轴。