TMEM120B通过与MYH9结合激活β1整合素/FAK-TAZ-mTOR信号轴，增强乳腺癌细胞干性并加速化疗耐药

背景：乳腺癌干细胞（CSC）扩增导致肿瘤进展和化疗耐药；然而，CSC多能性的调节仍未探索。跨膜蛋白120B（TMEM120B）是一种新发现的在人体组织中表达的蛋白质，尤其是在恶性组织中；然而，其在CSC扩增中的作用尚未被研究。本研究旨在确定TMEM120B在具有PDZ结合基序的转录共激活因子（TAZ）介导的CSC扩增和化疗耐药中的作用。方法：采用生物信息学分析和免疫组织化学检测TMEM120B在肺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌和卵巢癌中的表达模式。同时评估了临床病理因素和总生存期。接下来，通过集落形成实验、MTT实验、EdU实验、Transwell实验、伤口愈合实验、流式细胞术分析、微球形成实验、蛋白质印迹分析、小鼠异种移植瘤模型分析、RNA测序实验、免疫荧光实验和逆转录聚合酶链反应，研究TMEM120B相互作用对增殖、侵袭、干性、化疗敏感性和整合素/FAK/TAZ/mTOR激活的影响。此外，通过液相色谱-串联质谱分析、GST pull-down实验和免疫沉淀实验评估TMEM120B、肌球蛋白重链9（MYH9）和CUL9之间的相互作用。结果：TMEM120B在肺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌和卵巢癌中表达升高。TMEM120B表达与晚期TNM分期、淋巴结转移和不良预后正相关。TMEM120B的过表达通过激活TAZ-mTOR信号传导促进乳腺癌细胞增殖、侵袭和干性。TMEM120B直接结合MYH9的卷曲螺旋结构域，这加速了黏着斑（FAs）的组装并促进了TAZ的转位。此外，TMEM120B通过以泛素依赖性方式阻止MYH9被CUL9降解来稳定MYH9。TMEM120B的过表达增强了对多西他赛和阿霉素的耐药性。相反，TMEM120B-ΔCCD的过表达延迟了FA的形成，抑制了TAZ-mTOR信号传导，并消除了化疗耐药。TMEM120B在治疗结果不佳（Miller/Payne分级1-2级）的乳腺癌患者中的表达高于治疗结果较好（Miller/Payne分级3-5级）的患者。结论：我们的研究揭示TMEM120B通过阻止MYH9的降解与其结合并稳定MYH9。这种相互作用激活了β1整合素/FAK-TAZ-mTOR信号轴，维持干性并加速化疗耐药。