开发一种预测骨肉瘤患者生存并影响免疫微环境的新特征：失巢凋亡相关基因

目的：骨肉瘤是一种主要影响儿童和青少年的常见原发性骨肿瘤，对人类健康构成重大挑战。本研究旨在开发一个以失巢凋亡相关基因为中心的预后模型，以准确预测骨肉瘤患者的生存结果，并为调节免疫微环境提供见解。方法：研究的训练队列包括来自癌症基因组图谱数据库的86例骨肉瘤患者，验证队列包括来自基因表达综合数据库的53例骨肉瘤患者。差异分析利用GSE33382数据集，包含3个正常样本和84个骨肉瘤样本。随后，研究进行了基因本体论和京都基因与基因组百科全书富集分析。通过单变量COX回归分析鉴定与骨肉瘤预后相关的差异表达ARGs，然后进行LASSO回归分析以降低过拟合风险并构建稳健的预后模型。通过风险曲线、生存曲线、受试者工作特征曲线、独立预后分析、主成分分析和t分布随机邻域嵌入分析评估模型准确性。此外，设计了一个列线图模型，在预测骨肉瘤患者预后方面显示出有前景的潜力。进一步的研究包括基因集富集分析以描绘高风险和低风险组中的活跃通路。此外，通过肿瘤微环境分析、单样本基因集富集分析和免疫浸润细胞相关性分析评估风险预后模型对骨肉瘤免疫微环境的影响。进行药物敏感性分析以确定对骨肉瘤治疗可能有效的药物。最终，通过实时定量聚合酶链反应（RT-qPCR）验证模型构建中涉及的ARGs。结果：开发了ARGs风险预后模型，包括七个高风险ARGs（CBS、MYC、MMP3、CD36、SCD、COL13A1和HSP90B1）和四个低风险ARGs（VASH1、TNFRSF1A、PIP5K1C和CTNNBIP1）。该预后模型在预测患者总生存期方面表现出强大的能力。免疫相关性分析显示，在我们的预后模型中，高风险组的免疫评分低于低风险组。具体来说，CD8+ T细胞、中性粒细胞和肿瘤浸润淋巴细胞在高风险组中显著下调，同时检查点和T细胞共抑制机制显著下调。此外，三个免疫检查点相关基因（CD200R1、HAVCR2和LAIR1）在高风险组和低风险组之间显示出显著差异。列线图模型的使用在预测骨肉瘤患者预后方面显示出显著效果。此外，肿瘤转移成为独立预后因素，提示ARGs与骨肉瘤转移之间可能存在关联。值得注意的是，我们的研究确定了八种药物——硼替佐米、米哚妥林、CHIR.99021、JNK.Inhibitor.VIII、来那度胺、舒尼替尼、GDC0941和GW.441756——对骨肉瘤表现出敏感性。RT-qPCR结果显示，在骨肉瘤中CBS、MYC、MMP3和PIP5K1C的表达水平降低。相反，在骨肉瘤中CD36、SCD、COL13A1、HSP90B1、VASH1和CTNNBIP1的表达水平升高。结论：本研究的成果为预测骨肉瘤患者的生存结果提供了机会。此外，这些发现有望推进针对该疾病的预后评估和治疗干预的研究工作。