HMG-CoA还原酶抑制剂通过抑制氧糖剥夺诱导的活化小胶质细胞减轻神经元损伤

缺血性卒中通常伴随由小胶质细胞介导的炎症反应。然而，他汀类药物直接预防缺氧后小胶质细胞炎症因子以保护周围健康神经元的作用尚不清楚。阿托伐他汀和瑞舒伐他汀具有不同的脂溶性和水溶性物理特性，是最常见的HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药物），可能直接阻断缺氧后小胶质细胞的炎症因子，以防止对周围神经元的损伤。在大脑中动脉闭塞（MCAO）大鼠模型中，24小时后通过Western blotting和免疫荧光检测梗死周围区域的神经元损伤和小胶质细胞活化。神经元的减少与小胶质细胞的增加一致，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀均可逆转此现象。在体外共培养系统中研究了他汀类药物阻断缺氧后小胶质细胞分泌和减少对周围正常神经元继发性损伤的作用。BV2小胶质细胞在氧糖剥夺（OGD）条件下培养3小时，然后在Transwell板上层与培养于下层的原代神经元共培养，再灌注24小时。通过ELISA和Western blotting检测，OGD诱导的BV2小胶质细胞中由核因子-κB（NF-κB）信号通路激活的炎症细胞因子（包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和环氧合酶-2（COX2））促进了抗炎细胞因子IL-10释放的减少和共培养系统中神经元的凋亡。然而，阿托伐他汀或瑞舒伐他汀预处理显著减少了神经元死亡、突触损伤和β-淀粉样蛋白（Aβ）积累，这可能与BV2小胶质细胞中低密度脂蛋白受体（LDLRs）的增加有关。我们得出结论：缺血后损伤释放的促炎介质可能对周围正常神经元造成损伤，而HMG-CoA还原酶抑制剂通过阻断NF-κB信号通路使小胶质细胞失活，从而防止神经元凋亡和突触损伤。