胰岛素样生长因子-1通过调节核p53-progerin相互作用减轻肝纤维化中氧化应激诱导的肝细胞早衰

应激诱导的早衰（SIPS），一种由各种刺激引起的细胞生长停滞状态，与肝纤维化的发病机制有关。Progerin，一种永久法尼基化的突变核纤层蛋白A，可能导致早衰从而影响肝脏疾病。先前的报道显示，激活胰岛素样生长因子-1（IGF-1）信号可以增强细胞寿命并减轻肝纤维化。然而，关于肝纤维化中肝细胞早衰的潜在机制，以及IGF-1如何调节细胞早衰和纤维化，仍然知之甚少。在本研究中，我们发现在肝纤维化患者和CCl4诱导的肝损伤大鼠模型中，肝细胞氧化和早衰增加，同时血浆IGF-1水平下降。然而，将IGF-1基因转移到CCl4大鼠中以过表达肝内IGF-1，减轻了肝细胞氧化应激和早衰，这可能是通过p53/progerin通路介导的，从而改善肝脂肪变性和纤维化。在体外，H2O2导致progerin在核内异常积累，并激活核p53-progerin相互作用，通过p21非依赖途径触发大鼠原代肝细胞早衰；而延长外源性IGF-1或IGF-1腺病毒载体可挽救这些效应。此外，转染至H2O2处理的肝细胞的IGF-1腺病毒载体，通过增强细胞质AKT1-p53相互作用并随后抑制核p53-progerin相互作用，逆转了氧化应激诱导的早衰。因此，我们的数据阐明了IGF-1在肝纤维化中调节应激诱导的肝细胞早衰的新作用：延长的IGF-1通过抑制核p53-progerin相互作用减轻氧化应激引发的肝细胞早衰，从而改善肝脂肪变性和纤维化。