人脐带间充质干细胞通过Hippo通路保护激素性股骨头坏死

背景：糖皮质激素（GCs）是激素性股骨头缺血性坏死（SANFH）的关键致病因素。GCs可直接损伤骨微血管内皮细胞（BMECs），导致骨内血供受损。近期研究表明Hippo信号通路可能参与SANFH的发病机制；然而，其在血管内皮修复和血管生成中的作用仍不清楚。本研究旨在探讨人脐带间充质干细胞（hUC-MSCs）对SANFH的治疗作用，特别关注其对BMECs的保护或修复机制。方法：在体内，建立SANFH小鼠模型，分为NC、MPS和hUC-MSCs组，随后进行Micro-CT成像、苏木精-伊红（HE）染色和免疫组织化学（IHC）（每组n=8）。在体外，将BMECs分为NC、地塞米松（Dex）、hUC-MSCs和Fer-1组，分析细胞生物学行为。通过Western blotting和免疫荧光显微镜评估靶蛋白表达。通过生化测定检测铁死亡相关标志物。通过透射电子显微镜观察线粒体超微结构变化。结果：在体内，MPS组表现出显著的骨空洞、骨小梁稀疏和骨小梁结构紊乱。hUC-MSCs组骨微结构明显改善，HE染色显示股骨头空骨陷窝率显著降低，IHC结果显示CD31和血管内皮生长因子（VEGF）表达显著增加。在体外，Dex刺激抑制了BMECs增殖。在Dex处理的细胞中，细胞内活性氧（ROS）、脂质过氧化物、亚铁离子（Fe2+）、丙二醛（MDA）、酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4（NOX4）水平均升高，而谷胱甘肽（GSH）和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）表达降低。透射电子显微镜显示质膜破裂和线粒体嵴减少或消失。此外，Dex促进了Hippo介导的Yes相关蛋白（YAP）/转录共激活因子PDZ结合基序（TAZ）磷酸化，上调NOX4表达，并抑制CD31和VEGF表达。hUC-MSCs处理后，BMECs增殖、迁移和成管能力增强。细胞内GSH和GPX4水平升高，抗氧化能力恢复，过氧化物积累减少，细胞免受铁死亡，效果与Fer-1组相当。此外，hUC-MSCs抑制YAP/TAZ磷酸化并促进CD31和VEGF表达升高。结论：这些发现表明，hUC-MSCs可能通过调节Hippo-YAP/TAZ信号通路，减轻Dex诱导的BMECs铁死亡，增强BMECs迁移和血管生成，并改善SANFH的股骨头微结构。本研究为hUC-MSCs治疗SANFH的潜力提供了新的见解。