SIRT1单倍剂量不足通过精子α-微管蛋白过度乙酰化重现年龄相关的生育力低下

父亲年龄增长会损害男性生育能力，并与去乙酰化酶SIRT1活性下降相关，SIRT1是生殖系稳态和染色质动力学的核心调节因子。乙酰化失衡已被指出是睾丸衰老的驱动因素。因此，我们探究SIRT1不足是否重现衰老相关的乙酰化景观变化，以及这些变化如何影响精子功能、受精能力和胚胎发育。为此，我们将Sirt1+/−和自然衰老小鼠的乙酰化组学分析与精子质量和体外受精（IVF）的功能检测相结合。Sirt1+/−和衰老野生型（WT）睾丸共享独特的乙酰化特征，而年轻WT对照中缺乏，包括核调节因子（ZNF638、MORC4）、参与精子结构和运动的蛋白质（Rootletin、Kinectin、CFAP58），以及磷酸肌醇信号传导介质如PLCη1，其调节细胞内Ca2+释放。相反，22种蛋白质仅在WT对照中乙酰化，但在Sirt1+/−和衰老睾丸中缺失，包括与鞭毛组织（CEP170、CEP350、AKAP13）、减数分裂控制（ANAPC7、PDS5B、ESCO1、CENPE）、信号传导和代谢（SHIP1、GAK、ABCD4）、染色质调节（BRD4、MAGEB4）和睾丸结构（MFAP2）相关的模块。这种差异性的乙酰化组学特征在成熟精子中持续存在，Sirt1+/−雄性表现出升高的acLys水平，更具体地，中段限制性的α-微管蛋白过度乙酰化，这一模式尤其与衰老队列共享。值得注意的是，这种微管蛋白过度乙酰化在获能后仍然存在，并与线粒体功能障碍、活性氧升高、顶体反应性降低和受精能力下降相关。IVF检测进一步显示卵裂和囊胚发育率降低，表明尽管囊胚质量保持不变，但父本对早期胚胎发生的支持存在缺陷。总之，这些发现表明睾丸SIRT1有助于生殖系乙酰化模式，中段限制性的α-微管蛋白过度乙酰化是SIRT1不足和自然衰老的共同特征，与线粒体功能障碍和精子性能受损相关。总体而言，我们的工作通过将乙酰化组学和功能证据整合到一个反映生理性、年龄相关SIRT1降低的模型中，拓宽了当前的理解。