KCTD1通过稳定c-Myc上调PD-L1并抑制肝细胞癌的抗肿瘤免疫

肝细胞癌（HCC）是原发性肝癌的主要组织学亚型，约占全球病例的90%。尽管靶向PD-1/PD-L1轴的免疫检查点阻断（ICB）疗法在晚期HCC中显示出临床前景，但治疗反应仍存在异质性，这强调了阐明PD-L1表达调控机制的必要性。在此，我们确定含钾通道四聚化结构域的蛋白1（KCTD1）是HCC中PD-L1的一个先前未被识别的调控因子。机制上，KCTD1通过稳定癌蛋白c-Myc增强PD-L1表达。免疫荧光和免疫共沉淀实验揭示KCTD1与c-Myc直接相互作用，该作用由KCTD1的BTB结构域和c-Myc的BR-HLH-LZ结构域介导。敲低KCTD1导致c-Myc和PD-L1蛋白水平降低，同时促炎细胞因子（包括IFN-γ和TNF-α）产生增加，并在体外增强CD8⁺ T细胞细胞毒活性。在小鼠肝内肿瘤模型中，KCTD1敲低与抗PD-1疗法协同作用，导致CD4⁺和CD8⁺ T淋巴细胞肿瘤浸润增加，抗肿瘤疗效提高。这些发现确立了KCTD1作为HCC免疫逃逸的关键调节因子，并作为增强免疫检查点治疗的有前景的靶点。