DUSP26：揭示发育性髋关节发育不良相关继发性骨关节炎中的关键分子介质与治疗靶点

继发性骨关节炎是一种退行性关节疾病，通常由特征明确的病因诱发，其中发育性髋关节发育不良（DDH）是主要诱因之一。尽管其临床重要性，但DDH相关的生物力学扰动所引发的复杂分子和细胞级联反应仍知之甚少。在本研究中，成功建立了襁褓诱导的DDH大鼠模型，该模型重现了关键病理特征，包括髋臼盂唇撕裂和软骨退化。通过对DDH大鼠髋臼软骨样本进行全面的mRNA测序分析，发现双特异性磷酸酶26（DUSP26）显著上调，这是一种在关节稳态中尚未有报道作用的蛋白质。随后，在由白细胞介素（IL）-1β诱导的体外炎症微环境中，腺病毒介导的DUSP26过表达显示出显著的软骨保护作用。具体而言，这种干预导致II型胶原蛋白（健康软骨细胞标志物）的表达显著增加，同时降低分解代谢标志物如I型胶原蛋白、TNF-α和IL-6的水平。相反，腺病毒递送的短发夹RNA介导的DUSP26沉默加剧了软骨退化，验证了其保护功能。利用基于质谱的蛋白质组学结合遗传和药理学方法，阐明了其潜在机制：DUSP26过表达通过去磷酸化并失活组蛋白去乙酰化酶（HDAC）1、HDAC2和HDAC8，从而维持软骨细胞完整性，发挥其软骨保护作用。总的来说，本研究的结果强调了DUSP26作为DDH相关骨关节炎的有前景的治疗靶点，提供了新的机制见解，并为开发靶向干预以减轻继发性关节退化奠定了基础。