α-萘异硫氰酸酯诱导的慢性胆汁淤积大鼠模型中铁死亡的病理机制

铁死亡是一种铁依赖性的细胞死亡形式，与肝脏病理相关。然而，其在慢性胆汁淤积中的作用仍未完全阐明。因此，本研究探讨了铁死亡在α-萘异硫氰酸酯（ANIT）诱导的慢性胆汁淤积大鼠模型中的病理机制，并评估了铁螯合剂去铁胺（DFO）的治疗潜力。使用Wistar大鼠通过ANIT给药建立慢性胆汁淤积模型，其中一部分动物接受DFO治疗。长期暴露于ANIT的Wistar大鼠出现严重的肝损伤，其特征为功能受损、炎症和纤维化。此外，观察到明显的铁沉积和铁死亡的标志性特征，包括脂质过氧化升高、谷胱甘肽耗竭，以及酰基辅酶A合成酶长链家族成员4和环氧合酶2的异常表达。超微结构分析显示与铁死亡一致的特征性线粒体异常。在机制上，这些变化似乎是由Kelch样ECH相关蛋白1/核因子E2相关因子2/血红素加氧酶1抗氧化通路的抑制和关键铁代谢蛋白（包括转铁蛋白受体1和铁转运蛋白1）的失调介导的。DFO干预显著改善了胆汁淤积性损伤，减少了铁过载和脂质过氧化，减轻了线粒体损伤，并使参与铁死亡、抗氧化防御和铁稳态的关键蛋白的表达正常化。综上所述，这些发现提示铁死亡可能是慢性胆汁淤积的关键病理机制，由肝细胞抗氧化和铁代谢能力的同时破坏驱动。因此，靶向铁过载可能是胆汁淤积的一种有前景的治疗策略。