整合铜死亡和铁死亡相关基因特征以预测皮肤黑色素瘤患者的预后、免疫治疗反应和药物敏感性

目的：皮肤黑色素瘤是一种起源于黑色素细胞的高度侵袭性恶性肿瘤，其全球发病率持续上升。制定早期预防和精准治疗策略仍是肿瘤学的主要挑战。值得注意的是，免疫治疗的进展为皮肤黑色素瘤患者带来了新的希望。越来越多的证据表明，多种形式的调节性细胞死亡，特别是铜死亡和铁死亡，可以通过诱导肿瘤细胞和免疫细胞的死亡来调节肿瘤微环境，从而影响免疫治疗的疗效。因此，迫切需要建立基于免疫相关生物标志物的早期诊断方法和可靠的预后模型。方法：我们整合了从癌症基因组图谱和基因表达综合数据库获得的皮肤黑色素瘤患者的RNA测序数据和相应的临床信息。利用GSE72056数据集的单细胞转录组数据，我们分析了皮肤黑色素瘤中铜死亡-铁死亡相关基因的表达模式及其在免疫细胞亚群中的富集情况。使用机器学习算法筛选关键的铜死亡-铁死亡相关基因特征，构建预后风险评分模型，该模型在多个独立队列中表现出稳健的预测性能。此外，我们探讨了核心铜死亡-铁死亡相关基因与皮肤黑色素瘤患者生存结局、免疫治疗反应和药物敏感性之间的关联。结果：我们确定了10个与皮肤黑色素瘤生存显著相关的关键基因，并成功构建了一个基于机器学习的预后预测模型。该模型表现出强大的预测性能，并证明与现有预后模型相比具有更高的准确性，这得到了跨队列和跨癌症验证的支持。通过临床表型关联分析，进一步确定了四个关键基因（IFNG、PTPN6、SLC38A1和SOCS1），并显示它们与临床特征显著相关。在这些基因分层的高风险组和低风险组之间观察到不同的免疫细胞浸润模式，表明肿瘤微环境内存在显著异质性。这种异质性可能直接影响患者对免疫治疗的反应。此外，分子对接分析确定了几种潜在的治疗化合物，其中司美替尼对靶蛋白IFNG、PTPN6和SOCS1表现出强结合亲和力，提示了晚期皮肤黑色素瘤的潜在治疗策略。结论：IFNG、PTPN6、SLC38A1和SOCS1可能作为皮肤黑色素瘤患者预后不良的潜在生物标志物。这些基因显示出对免疫治疗反应和药物敏感性的预测价值，特别是提示对司美替尼治疗的敏感性，因此显示出相当大的临床转化潜力。