酒精性脂肪性肝炎中NETs相关特征的模式特异性：从分子分型到治疗靶点

酒精相关性脂肪性肝炎（ASH）是一种全球流行的肝脏疾病，有强有力的证据表明中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）是驱动炎症和进展的核心病理现象。然而，控制NETs的核心基因组特征以及ASH微环境中的潜在分子机制仍不清楚。方法：基于ASH中显著的NETs形成现象，我们通过交集ASH差异表达基因（DEGs）、关键WGCNA模块和精选的NETs基因集，建立了NETs相关核心基因池。从这个NETs聚焦的基因池中，三种机器学习算法（LASSO、SVM、RF）的一致性分析蒸馏出最终诊断特征，并通过ROC分析和神经网络在训练和外部队列中进行了严格验证。然后使用该特征进行共识聚类研究患者异质性，随后在人类和小鼠ASH模型中进行免疫谱分析和功能验证。通过药物数据库富集和分子对接探索治疗潜力。结果：一个以NETs为焦点的三基因特征（FOS, MMP7, CXCL6）对ASH达到了极好的诊断准确性（训练集AUC=1.00；验证集0.983）。它将ASH分为代谢主导型（C1）亚型和促炎型（C2）亚型，后者表现出更高的MMP7/CXCL6，更低的FOS，以及丰富的细胞毒性浸润。在体内，FOS在急性损伤中升高，但在慢性模型和人ASH中下降，而MMP7/CXCL6保持升高，提示从急性FOS主导反应向持续的MMP7/CXCL6介导的炎症的时间转变。最后，药物-基因相互作用分析确定了几个潜在的治疗调节剂，包括N-乙酰半胱氨酸（NAC），并预测与FOS和MMP7具有高结合亲和力。结论：FOS, MMP7和CXCL6构成一个临床可操作的特征，捕捉ASH中NETs驱动的炎症的阶段特异性动态。除了其诊断和分型效用外，该特征还强调了临床干预的潜在治疗途径。