靶向PTBP1/Nogo-A/NgR轴在单次延长应激诱导的小鼠创伤后应激障碍中的治疗潜力及机制

创伤后应激障碍（PTSD）的病理生理学与海马神经生理学受损显著相关。尽管存在持续争议，PTBP1敲低（KD）显示出驱动胶质细胞向神经元重编程的能力，可能为某些神经退行性疾病提供治疗益处。然而，PTBP1 KD可通过选择性剪接上调Nogo-A的表达，触发神经再生的抑制。目前，PTBP1在PTSD中的作用仍未知。在此，我们试图阐明在通过单次延长应激范式建立的小鼠PTSD模型中调节PTBP1/Nogo-A/NgR轴的神经修复作用，并通过一系列实验包括病理学和分子检测进一步研究其机制。结果表明，PTBP1 KD通过平衡Bcl-2/Bax表达和抑制Caspase-3剪接激活来抑制海马神经元凋亡，通过上调PSD95和SYN1增强突触可塑性，增加树突棘密度以及通过升高NF200表达稳定轴突结构，从而改善PTSD样行为。然而，与单独单次延长应激相比，PTBP1 KD增强了Nogo-A/NgR通路的激活，对树突形态和轴突延伸产生不利影响。因此，我们提出联合敲低PTBP1和NgR以抵消Nogo-A信号激活介导的不良效应，有效促进PTSD小鼠海马神经元的树突生长和轴突延伸。我们的发现强调了PTBP1作为治疗靶点的潜力和局限性，并提出通过PTBP1和NgR联合靶向干预治疗PTSD的新方法。本研究为PTSD及相关疾病的多靶点干预策略提供了理论基础。