HDAC抑制剂通过选择性MAPK调节恢复炎症性骨病中的骨免疫平衡和骨再生

背景：炎症性骨病以持续性免疫激活和进行性骨破坏为特征，对自发修复构成重大障碍。目前针对炎症性骨病的治疗很少能同时实现炎症控制和骨再生，凸显了对双重作用策略的需求。通过组蛋白去乙酰化酶（HDAC）进行的表观遗传调控已成为连接免疫反应和成骨的关键机制。在本研究中，我们评估了HDAC抑制剂曲古抑菌素A（TSA）、PXD-101（PXD）和MGCD-0103（MGCD）抑制炎症、促进骨再生及阐明潜在分子机制的治疗潜力。方法：在脂多糖（LPS）诱导的炎症条件下，研究了三种HDAC抑制剂曲古抑菌素A（TSA）、PXD-101（PXD）和MGCD-0103（MGCD）的骨免疫调节作用。RAW264.7和MC3T3-E1细胞在LPS刺激下共培养，并诱导成骨分化。通过qPCR、ELISA、western blotting、碱性磷酸酶和茜素红S染色分析巨噬细胞极化、细胞因子分泌、成骨分化和MAPK信号传导。在体内，建立了LPS诱导的雄性C57BL/6小鼠颅骨骨溶解模型，并在显著骨侵蚀后局部给予TSA、PXD或MGCD。通过显微计算机断层扫描和免疫组织化学评估骨吸收、新骨形成和巨噬细胞极化。结果：TSA、PXD和MGCD促进M2巨噬细胞极化，抑制促炎细胞因子产生，并在炎症条件下恢复成骨分化。这些效应通过选择性调节MAPK通路介导，抑制LPS诱导的NF-κB/p38/JNK磷酸化并增强ERK激活，从而产生促再生的骨免疫微环境。在体内，HDAC抑制剂治疗显著将巨噬细胞极化转向M2主导，减少骨吸收并促进新骨形成。结论：TSA、PXD和MGCD通过调节巨噬细胞极化和增强成骨作用作为双重作用治疗药物，从而建立促再生微环境并逆转炎症性骨丢失。这些发现为免疫-骨骼串扰的表观遗传控制提供了机制见解，并支持利用临床上可用的HDAC抑制剂加速骨免疫调节疗法开发的药物再利用策略。