JC124通过抑制NLRP3炎症小体激活在癫痫中发挥多模式神经保护作用：来自动物和人类神经元模型的证据

背景：尽管抗癫痫发作药物（ASMs）不断发展，全球癫痫控制率仍不理想，这凸显了针对不同病理生理机制开发新型ASMs的迫切需求。抑制NLRP3炎症小体激活是一种新兴策略，可同时减轻癫痫发作及相关的神经精神合并症。因此，本研究探讨了新型NLRP3炎症小体抑制剂JC124是否在红藻氨酸（KA）诱导的癫痫小鼠以及脂多糖（LPS）和三磷酸腺苷（ATP）刺激的人诱导多能干细胞（hiPSC）来源神经元中发挥神经保护作用。方法：使用基于汇总数据的孟德尔随机化（SMR）分析NLRP3等位基因与癫痫易感性之间的关联。生成NLRP3基因敲除小鼠，然后通过海马内KA注射诱导癫痫小鼠，并给予JC124（50 mg/kg，腹腔注射）每日一次，持续28天。评估小鼠的自发性复发性癫痫发作、海马局部场电位、抑郁样行为、认知功能障碍和运动能力。收集小鼠脑组织进行蛋白质印迹、免疫组织化学、免疫荧光标记、酶联免疫吸附测定、透射电子显微镜和形态学染色。使用分子对接和分子动力学模拟评估JC124与人NLRP3蛋白的结合能力。使用hiPSC来源的神经元探讨JC124对人类神经元炎症损伤的神经保护作用。结果：本研究通过SMR分析确定了NLRP3基因表达与癫痫易感性之间存在正相关。JC124干预显著抑制癫痫发作并改善抑郁样行为和认知功能障碍。它还减少了海马神经元丢失、神经元焦亡、小胶质细胞增生和星形胶质细胞增生。重要的是，JC124在KA诱导的癫痫小鼠中的神经保护作用是通过抑制NLRP3炎症小体介导的。JC124抑制了KA处理的NLRP3野生型小鼠中的神经炎症和氧化应激，但在KA处理的NLRP3基因敲除小鼠中未观察到这种作用。此外，JC124直接与人NLRP3蛋白结合，并减轻了LPS和ATP刺激的hiPSC来源神经元中的神经炎症和氧化应激。结论：这些发现表明，使用JC124抑制NLRP3炎症小体的激活代表了一种潜在安全且创新的治疗策略，可减轻癫痫中的神经炎症和氧化应激，并缓解癫痫发作及相关的神经精神合并症。